人体微生态尤其是肠道微生态为新药研发提供前所未有的机遇和挑战（第二部分）
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作者：张成岗；单位：军事医学科学院放射与辐射医学研究所
文章来源：中国药理学与毒理学杂志（2016年7月）
张成岗，军事医学科学院放射与辐射医学研究所电磁与激光生物学研究室主任，研究员，博士生导师，蛋白质组学国家重点实验室副主任。长期从事转化医学、心理认知、新药研发、神经生物学、分子生物学、生物电磁学及生物信息学等多学科交叉、生物医学实验研究和生物信息数 据分析相结合方面的研究工作。共发表学术论文 270 篇，其中 SCI 期刊论文 75 篇，出版专著《生物信息学方法与实践》一部，发行 11 500 册;获国际 PCT 发明专利 2 项，获中国发明专利12 项、受理中发明专利 17 项;获中国计算机软件版权 11 项。获国家自然科学二等奖和北京市科学技术一等奖等 6 项科研成果奖励。2011 年享受政府特殊津贴。担任第九届全军激光医学专业委员会副主任委员等学术兼职。
摘要:进入 21 世纪以来，国内外慢病高发的态势并没有得到有效控制，对医学和药学领域提出了新的挑战，无论是化学药、生物药还是中药的研发与评价，都面临着如何显著提升药效、降低其毒副作用即增敏 促效的极其迫切的现实需求。随着精准医疗和大数据时代的到来，为新药研发、老药新用等提出了新的机遇与挑战。然而，由于目前不断认识到由人体共生微生物群体所构成的人体微生态系统尤其是肠道微生态系统在人体健康与疾病方面越来越重要的作用，甚至与部分疾病如肥胖和糖尿病具有一定程度的因果关系，因此，对于目前药物研发甚至当前医学理论体系的一些核心思路提出了新的思考，只有从根本上对这些核心问题进行正确分析，才有可能让新药研发在新的时期以创新的方式走出传统路线，为真正有效实现慢病防控事业做出新的贡献。本文结合国内外人体微生态尤其是肠道微生态领域的研究进展，系统分析当前新药研发存在的问题，提出如何分别从人体、人体微生态和人体与人体微生态平衡这 3 个角度综合出发，破解当前慢病高发时期新药研发所面临和困扰的难题，期望能够促进新药研发以及慢病防控事业又好又快地发展，为我国人民身心健康服务。
在疾病的防诊治方面，药物具有举足轻重的作用。目前，国内外大量应用的药物对于慢病预防和治疗、传染病控制以及健康管理功不可没，例如，抗生素(青霉素等)的发现有效遏制了感染性疾病的发生和发展，拯救了数百万甚至数千万生命，而青蒿素的发现也使得数百万生命远离疟疾，大量抗肿瘤药物的出现也挽救了无数患者的生命等，对于提高公众的生活质量和健康水平发挥了巨大的作用， 也形成了目前能够比较有效的针对慢病进行防控的药物体系。然而，进入到 21 世纪以来，我国以及欧美众多发达国家正在持续受到越来越多的慢病高发的压力，如肿瘤、肥胖、糖尿病、炎症性肠病、心脑血管疾病和精神心理性疾病等。很显然，新药研发的速度远远比不上慢病以及传染病例如 SARS 等快速高发的步伐，不得不令人反思。当前药物研发思路和模式已经难以适应慢病高发的形势，具体表现在新药研发速度显著放缓，在各期临床试验中出现了一些意料之外的问题，甚至上市后再评价(IV期临床)也出现一定程度的安全性问题，这是由于前期研究过程中不可预期的毒副作用只有在上市之后随着使用人群的增加而逐渐暴露出来。那么，这种情况能否在药物研发早期阶段预防呢?理论上可以，然而在现实中却十分困难，因为一个新 药的研发会遇到各种各样的问题，很难要求研发人员在药物研发阶段就能够穷尽各种可能的毒副作用。那么，是沿着目前的新药研发路线继续前进，还是寻求新的新药研发路线;新的药物研发路线的希望和出口在哪里，等等;这些已经成为药物研发领域的一道难题。本文将结合国内外发展趋势，尤其是人体以及由人体共生微生物构成的微生态体系进行初步分析和论证，试图对新药研发思路提供新的线索。
1 新药研发需要考虑人体与人体微生态相互作用的平衡问题
1.1 从人体和人体微生态的角度重新理解人体
1.2 环境因素对于人体和人体微生态及其相互作用影响的数学表征
1.3 从人体、人体微生态以及两者相互作用的角度理解药物研发
1.4 促进人体与人体微生态之间平衡的药物将是新药研发的重点和难点
以上1.1-1.4部分已经于2017年7月28日转载。可以关注公众号“微生太”后查看。
2 从人菌平衡角度分析当前药物研发与应用的利弊得失
2.1 部分中药的作用机制与改善人体微生态尤其是肠道微生态的结构与功能状态有关
在药物领域，通常将药物分为 3 类，分别是化学药、中药和生物药。这是基于其制备工艺与技术路线进行的分类，也是当前国内外新药研发和药物流通领域的标准管理模式。本文提出可以根据药物的作用对象是人体、微生物或者两者之间的关系，将药物分为 3 类，即第一类药物是“人之药”，第二类药物是“微生物之药”，第三类药物是“人和微生物平衡之药”。在临床上广泛应用的药物中，有的药物属于本文所述第一类、第二类或第三类，可以根据其作用靶点进行比较明确的划分，例如作为化学 药的典型代表的抗生素，其作用靶点是微生物，可以被划分为“第二类药物”，而疫苗、抗肿瘤药以及胰岛素等激素类药物由于其作用靶点是人体，则可以自然而然地被划分为“第一类药物”，这些都是比较容易区分的。
之所以强调“第三类药物”的概念，其实主要还是针对中药来说的，因为很多中药的成分及其配伍特征比较复杂，例如一些寡糖和多糖成分等，文献报道具有抗肿瘤、提高免疫力、甚至抗抑郁的作用，然而在进行药代研究过程中却发现这些成分在血液中的含量非常少甚至检测不到，导致很多人怀疑这样一个问题:既然在血液中检测不到中药的活性成分，那么，说中药可以治病是否是有问题的呢?也就是说，如果中药的药代动力学问题得不到解决，那么就很容易让人怀疑已经使用了数千年的中药是否真的有效，从而有可能动摇中药的根基，也为中药现代化打上了一个巨大的问号，同时在国家中医药管理局方面进行政策制定的时候也带来了一些疑问，即中药是否真的有效?如何有效?作用靶点是什么?其药代动力学特征是什么?直到今天，这一系列问题仍在困扰中药的发展，也为中药现代化带来了不少的疑惑。
既然谈到了药物领域不可回避的中药问题，那么，有必要深入讨论一下中药和西药的关系。事实上，这个问题也已经到了应该讨论、必须讨论的时候，没有必要回避。不论以前这个领域的争论有多大、成见有多深，毕竟我们可以重新从“人菌平衡” 角度来重新审视中药有效性的问题。根据国内外以及我们实验室近年来的研究，有一点是深信不疑的，即真正有效的中药肯定有其活性成分，中药必然通过其中的活性成分而发挥疾病治疗作用。这方面有几个典型的例子，例如黄连素是很多中药如黄连、黄柏、三颗针等的有效成分，具有显著的抑菌作用，常用的盐酸黄连素又称盐酸小檗碱，则同时是西药的主要成分。然而令人意外的是，很多中药的生物利用度很差，即在血液和组织器官中很少能够检测到中药的成分，不像很多西药一样具有典型的药代动力学特征，从而导致西药研究人员对于中药产生质疑。然而，近期仝小林团队与赵立平团队合作完成的随机、双盲、安慰剂平行对照糖尿病临床研究结果表明，传统中药复方葛根芩连汤具有明确的降低空腹血糖和糖化血红蛋白的疗效，且具有剂量依赖性，而这种疗效与肠道菌群结构变化有着密切关系，从而为解释中药复方作用机制提供了新的(肠道菌群)证据链。类似的研究还在不断地增加中，尤其是 2013 年以来，随着“粪菌移植”用于治疗艰难梭菌所导致的溃疡性结肠炎，“粪菌”作为一种药物，恰恰又与我国传统中药“人中黄”、“金汁”等有异曲同工之妙，而且早在 1700 年前东晋葛洪在《 肘 后 备 急 方 》中所记载的“ 饮粪汁一升，即活”，不妨也可将“粪汁”作为一种特殊的中药处方进行理解。
那么，这样一来，按照本文“三类”药物的观点来看，中药的合理性、有效性就可以分别从以下 3 方面进行理解:直接作用于人体的中药(成分)、直接作用于人体共生微生物的中药(成分)、作用于人体和共生微生物平衡关系的中药(成分)。这样就好理解了，例如，中药“葛根芩莲汤”可理解为从调理、 改善糖尿病患者的肠道菌群微生态环境角度发挥对于糖尿病的治疗作用;而黄连素则可直接通过抑制病原微生物如痢疾杆菌、结核杆菌、肺炎球菌、伤 寒杆菌及白喉杆菌等发挥作用，可用于治疗细菌性胃肠炎、痢疾等消化道疾病;即相当一部分中药的作用靶点可能是由人体共生微生物构成的微生态系统，恰好符合本文以及我们此前所说的“肠道菌群健康，人就健康”的慢病防控观点。当然，由于中药成分的复杂性，以及不同中药的配伍特点各有所不同，部分中药的天然化合物成分例如人参皂苷作为一种固醇类化合物，可以影响人体的多重代谢通路，因此其效能也很复杂，而且各种人参皂苷的单体成分难以分离，这种情况与本文所说的部分中药既能够靶向人体本身、同时又能够靶向人体共生微生物构成的微生态系统，通过双向调节人体与微生态的平衡关系发挥对疾病的治疗作用，在科学逻辑上即具有其合理性。
2.2 新药研发的关键在于促进人体健康、微生态健康和人体与微生态相互作用健康
进一步讨论中药未来发展趋势的问题。在“菌心说”学说看来，由于人体共生微生物对于人体健康的极端重要性，目前“发酵中药”已经逐渐发展起 来，这是将天然药物(中药)提取液以特定的肠道益生菌菌群中的一种或几种、一株或几株益生菌作为菌种，利用微生态学、仿生学的方法，在体外模拟人体的肠道环境和中药成分在人体内的消化分解过程，将中药成分经过微生物转化成为能够被人体肠道直接吸收的小分子成分(次生代谢产物等)，或者产生对肠道菌群直接改善或调节作用的活性成分，使中药能够更好地发挥治疗作用。事实上，从宏观解剖结构而言，人体本质上也是一个发酵罐，即胎儿出生之后的几小时内，肠道就开始出现来自于母 体产道、母乳和皮肤等部位的菌群的定植。在人体存活的一生时间中，每天一日三餐的食物都会在人体胃肠道被微生物和人体分解、消化、吸收，一方面为人体提供营养物质，另一方面为肠道菌群提供营养物质，人体通过从肠道这个“发酵罐”获取营养物质而完成躯体的生长，菌群则通过从肠道这个“发 酵罐”获取营养物质而完成繁殖并以粪便的形式排出体外。因此，除人体和菌群完成正常发育所需要的营养物质以外，其他所有能够有利于“人体健康、微生态健康、人体与微生态相互作用健康”的物质，从这个意义上来说，都可以作为药物来使用，而其中最好的选择之一就是中药，因为中药本身来自于 天然物质的复合物，虽然有时容易被误认为是“黑 糊糊一锅汤”，成分说不清楚、机制道不明白，然而在临床上真正发挥疾病治疗作用的这个“汤”里边的多种成分，很有可能就是通过联合作用、共同协调改善肠道微生态环境的复合物，而且往往也有“生物利用度低”的特点，很少进入人体血液和组织 器官，而主要是通过调节人体肠道菌群而发挥疾病治疗作用，这样就为几千年来为我国民众身体健康带来巨大贡献的中药找到一个科学合理的解释，即中药的作用靶点有可能是肠道菌群，通过多药配伍组合促进肠道微生态从病理状态向生理状态切换， 从而表现出良好的慢病治疗效果。相反，传统意义上的西药包括化学药和生物药，通常都具有靶点明 确、但是功效和作用比较单一的特点，并非如中药一样直接作用于肠道菌群这个整体，表现出虽然相对西药治疗(慢病症状)较为缓慢、然而却能够稳定和长期起效的作用。由此可见，如何看待中药和西药的问题，可以从本文所说的分别是作用于人、微生物、人与微生物联合体的“三类药物”的角度得到比较合理的解释。
3 未来新药研发和药效评价需要综合考虑人体微生态的影响
将于2017年7月29日转载。
4 结语
将于2017年7月29日转载。
本文系张成岗研究员原创，江舜尧转载。
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